Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Καρκίνος: Οι περισσότερες νέες περιπτώσεις καρκίνου αντιμετωπίζονται με χημειοθεραπεία, αλλά οι άνθρωποι εκφράζουν φυσικά πρωτεΐνες που αφαιρούν αδιακρίτως τα φάρμακα χημειοθεραπείας από πολλά κύτταρα – συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων, γεγονός που μειώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Νέα έρευνα από τον St. Jude, μαζί με Αυστραλούς και Άγγλους συνεργάτες, ανακάλυψε πώς μια από αυτές τις πρωτεΐνες καθαρισμού των κυττάρων, η πρωτεΐνη ABCG2, αφαιρεί πολλά είδη χημειοθεραπευτικών από ένα κύτταρο και πώς να το αποτρέψει, κάτι που θα μπορούσε να βελτιώσει τις μελλοντικές αντικαρκινικές θεραπείες.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στις 18 Αυγούστου στο Nature Communications. Η χημειοθεραπεία περιλαμβάνει μια πορεία ενός ή περισσότερων φαρμάκων που συνήθως έχουν τη μορφή μικρών μορίων. Ωστόσο, το σώμα μας χρησιμοποιεί μια οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται κασέτες σύνδεσης ATP (ABC) για να λειτουργούν ως κυτταρικά καθαριστικά, υπεύθυνα για τη συλλογή και τη μεταφορά της περίσσειας χημικών ουσιών από το κύτταρο. Ενώ η αιτία τους είναι ευγενής, συχνά προκαλούν ένα σημαντικό πρόβλημα στη χημειοθεραπεία – τα ABC, ιδιαίτερα η πρωτεΐνη ABCG2, κάνουν πολύ καλή δουλειά στον καθαρισμό του κυττάρου και στην αφαίρεση των χορηγούμενων φαρμάκων, συχνά προτού επηρεάσουν τον όγκο. «Η πρωτεΐνη ABCG2 παίζει ρόλο στον καθαρισμό των τοξινών και στην προστασία των υγιών βλαστοκυττάρων από τη χημειοθεραπεία και τους τοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες», δήλωσε ο John Schuetz, Ph.D., Τμήμα Φαρμακευτικής και Φαρμακευτικών Επιστημών του St. Jude. «Δείξαμε πριν από μερικά χρόνια ότι τα επίπεδα της πρωτεϊνης ABCG2 ήταν αρκετά υψηλά σε ορισμένους υποτύπους μυελοβλαστώματος, γεγονός που επηρέασε το πόσο από το φάρμακο θα μπορούσε να εισέλθει για να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα», είπε ο Schuetz. «Σε αυτή τη μελέτη, ανακαλύψαμε γιατί η πρωτεΐνη είναι σε θέση να καθαρίσει ένα τόσο ευρύ φάσμα χημειοφαρμακευτικών φαρμάκων, τα οποία μπορούν τώρα να συμβάλουν στις προσπάθειες για τη βελτίωση των αντικαρκινικών στρατηγικών».
Τα αμινοξέα που αγαπούν το νερό υποδηλώνουν μηχανισμό
Το πρόβλημα είναι ότι η πρωτεΐνη ABCG2 υπερέχει στη δουλειά της. Αυτό μπορεί να είναι καταστροφικό για τις θεραπευτικές προσπάθειες. Ανεξάρτητα από το πώς έχει σχεδιαστεί ένα φάρμακο, η πρωτεΐνη ABCG2 έχει τα εργαλεία για να το αφαιρέσει από το κύτταρο. Ως εκ τούτου, ο Schuetz και οι συνεργάτες του ακολουθούν μια ερωτηματική προσέγγιση για να απαντήσουν πώς η πρωτεΐνη ABCG2 αφαιρεί τις χημειοθεραπείες από τα κύτταρα διερευνώντας τη θέση δέσμευσης του υποστρώματος, αναζητώντας τα εργαλεία του. «Ήμασταν εντελώς μπερδεμένοι με την ακολασία της πρωτεΐνης ABCG2 μέχρι να κάνουμε αυτές τις μελέτες», είπε ο Schuetz. «Διαπιστώσαμε ότι σε αντίθεση με ορισμένα από τα γενετικά μέλη της οικογένειάς του, τα οποία έχουν πολύ υδρόφοβο δεσμευτικό θύλακα, η τσέπη ABCG2 είναι διάστικτη με υδρόφιλα υπολείμματα καθώς και υδρόφοβα». Τα ABC είναι συνήθως υπεύθυνα για την αφαίρεση υδρόφοβων μορίων (που μισούν το νερό), όπως τα λιπίδια. Άλλοι μεταφορείς φροντίζουν τα υδρόφιλα (υδατοαγαπημένα) μόρια. Η πρωτεΐνη ABCG2 είναι μοναδική επειδή εμπλέκεται στην αφαίρεση και των δύο, καθιστώντας την ικανή να αφαιρεί πολλούς τύπους αντικαρκινικών φαρμάκων από τα κύτταρα και να περιορίζει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Στην πραγματικότητα, έχει περισσότερα εργαλεία αφαίρεσης από τα μέλη της οικογένειάς της. Οι ερευνητές ξεκίνησαν να βρουν τα ακριβή υπολείμματα που δίνουν στην πρωτεΐνη ABCG2 την ικανότητα να δεσμεύει και να αφαιρεί υδρόφιλα μόρια. Δύο αμινοξέα ξεχωρίζουν στη θέση δέσμευσης του υποστρώματος της πρωτεΐνης ABCG2 – μια θρεονίνη και μια ασπαραγίνη. Το χαρακτηριστικό γνώρισμα αυτών των αμινοξέων είναι ότι είναι πολικά και επομένως υδρόφιλα. Για να ελέγξουν εάν αυτά τα δύο υπολείμματα ήταν πράγματι οι ένοχοι για την ασέβεια της πρωτεΐνης ABCG2, οι ερευνητές μετέτρεψαν κάθε αμινοξύ στη θέση δέσμευσης του υποστρώματος ένα προς ένα σε μια άχαρη αλανίνη και παρατήρησαν πώς κάθε μετάλλαξη επηρέασε τη μεταφορά μικρών μορίων στα κύτταρα.
Κλείδωμα της πόρτας σε υδρόφιλα
Οι ερευνητές περίμεναν να βρουν μια σταδιακή μείωση της ικανότητας της πρωτεΐνης ABCG2 να αφαιρεί όλα τα μόρια-στόχους της από το κύτταρο. Αντίθετα, ανακάλυψαν ότι ενώ οι περισσότερες από τις μεταλλάξεις είχαν ως αποτέλεσμα μια μέτρια μειωμένη ικανότητα δέσμευσης υποστρωμάτων και μεταφοράς τους κατά μήκος της μεμβράνης, απομακρύνοντάς τα έτσι από το κύτταρο, ορισμένες δυνατότητες στην πραγματικότητα αυξήθηκαν. Για τα υδρόφοβα μόρια, η πρωτεΐνη ABCG2 με αλανίνη αντί για ασπαραγίνη ήταν καλύτερη στη μεταφορά αυτών των ενώσεων—διπλάσιο καλύτερο. Εν τω μεταξύ, η ικανότητά της να μεταφέρει υδρόφιλες ενώσεις αφαιρέθηκε σχεδόν πλήρως. “Η πρωτεΐνη εναλλάσσεται σαν μια μονόδρομη πόρτα για να είναι ανοιχτή στη μία πλευρά της μεμβράνης ή στην άλλη για να μετακινήσει τα πράγματα έξω από το κύτταρο. Αυτή η κίνηση αποκλείει κάθε νερό”, εξήγησε ο Schuetz. “Με αυτήν τη μετάλλαξη ασπαραγίνης σε αλανίνη, επιτρέπει σε λίγο νερό να εισέλθει. Αυτό μετακινεί τα υδρόφιλα υποστρώματα και τα κλειδώνει σφιχτά, έτσι κολλάνε πολύ περισσότερο και δεν μεταφέρονται πολύ καλά.”
Δυνητικά μονοπάτια για την καταπολέμηση της αντοχής στα φάρμακα
Το έργο υπογραμμίζει έναν δρόμο προς τα εμπρός για την καταπολέμηση της αντοχής στα φάρμακα, ειδικά στον καρκίνο. Οι αναστολείς της πρωτεΐνης ABCG2 συνδυάζονται συχνά με χημειοθεραπείες, αλλά η πρόληψη της λειτουργίας της πρωτεΐνης ABCG2 μπορεί να οδηγήσει σε επιζήμια αποτελέσματα εκτός στόχου. «Ο στόχος είναι να σχεδιαστούν αναστολείς της πρωτεΐνης ABCG2 που έχουν ελάχιστη επίδραση στους φυσιολογικούς ιστούς αλλά στοχεύουν τον όγκο», είπε ο Schuetz. Με τη γνώση που αποκτήθηκε από αυτή την εργασία, μπορούν να σχεδιαστούν πιο αποτελεσματικοί, λιγότερο επιζήμιοι αναστολείς για να στοχεύουν τη θέση δέσμευσης θρεονίνης στην πρωτεΐνη ABCG2 όταν συνδυάζονται σε συνδυασμό με υδρόφιλα μόρια που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία.
