Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Η οικογένεια της ιντερλευκίνης-17 (IL-17) περιλαμβάνει έξι μόρια που ανταποκρίνονται στη μόλυνση, εκτός από τη συμμετοχή σε διάφορες φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες. Μια νέα εργασία στο Signal Transduction and Targeted Therapy εξετάζει τον πολυλειτουργικό ρόλο της IL-17 στο σώμα.
Εισαγωγή
Η IL-17 περιλαμβάνει IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL-25) και IL-17F, τα οποία έχουν όλες σχετικές δομές. Η IL-17A, επίσης γνωστή ως κυτταροτοξικό αντιγόνο 8 που σχετίζεται με τα Τ-λεμφοκύτταρα (CTLA-8), έχει μελετηθεί ευρέως. Υπάρχουν πέντε υπομονάδες υποδοχέων που συναρμολογούνται για να σχηματίσουν διαφορετικούς τύπους υποδοχέων. Με διαφορετικούς υποδοχείς και συνδέτες, η οικογένεια σηματοδότησης IL-17 εκτελεί πολλαπλές λειτουργίες.
Η IL-17 εκφράζεται κυρίως από ένα υποσύνολο CD4+ Τ βοηθητικών κυττάρων (Th17). Η IL-17 παράγεται επίσης από φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ), CD8+ Τ-κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα και ουδετερόφιλα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης. Τα CD4+ και CD8+ Τ-κύτταρα παράγουν IL-17 ως απόκριση στην ενεργοποίηση του υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR). Συγκριτικά, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα παράγουν IL-17 ως απόκριση σε άλλες προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, ειδικά IL-1 και IL-23.
Η IL-17 συνδέεται με τον υποδοχέα της, IL-17R, μέσω του μορίου προσαρμογέα Act1, το οποίο ενεργοποιεί τα κατάντη μονοπάτια. Αυτά περιλαμβάνουν παράγοντες που σχετίζονται με τον υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) και δέσμευση ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA) που προκαλείται από λιγάση Ε3 που προκαλεί μεταγραφή και ενεργοποίηση γονιδίου μετά τη μεταγραφή.
Άμεσες προφλεγμονώδεις επιδράσεις
Η σηματοδότηση IL-17 μεσολαβεί στη μεταγραφική σηματοδότηση και ανάδραση. Η IL-17 ενισχύει τη φλεγμονώδη απόκριση ενεργοποιώντας τον πυρηνικό παράγοντα κάπα-ενισχυτή ελαφριάς αλυσίδας των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-κB) και των μονοπατιών ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (MAPK), οδηγώντας έτσι στη μεταγραφή του αγγελιαφόρου RNA στόχου (mRNA ). Η IL-17 ρυθμίζεται με ανατροφοδότηση, η οποία αποτρέπει μια υπερβολικά παρατεταμένη ή υπερδραστήρια φλεγμονώδη απόκριση.
Ένας άλλος τρόπος με τον οποίο ρυθμίζονται πολλαπλά γονίδια στα μονοπάτια της IL-17 είναι μέσω της σταθερότητας του μεταγράφου mRNA. Για παράδειγμα, αμφότερες οι οδοί MAPK και NF-κB παράγουν mRNA με μια ασταθή 3′ αμετάφραστη περιοχή (UTR) στην οποία μπορούν να συνδεθούν πρωτεΐνες δέσμευσης RNA (RBP) όπως το Act1, ενισχύοντας έτσι τη σταθερότητα, η οποία προάγει τη μετάφρασή του σε φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Αντίθετα, μια άλλη RBP γνωστή ως ριβονουκλεάση regnase-1 προάγει τη διάσπασή της.
Για την IL-17, οι μοναδικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί θετικής και αρνητικής ανάδρασης της οδού σηματοδότησης την καθιστούν μέτρια ενεργοποιητή σηματοδότησης σε σύγκριση με άλλα φλεγμονώδη ερεθίσματα». Μελλοντικά φάρμακα θα μπορούσαν να αναπτυχθούν για να ανταγωνίζονται τα RBP ειδικά για ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες ή να συνδέονται ανταγωνιστικά με το mRNA-στόχο.
Συνεργικές επιδράσεις
Η IL-17 δρα με άλλα μόρια φλεγμονώδους σηματοδότησης, όπως η γ-ιντερφερόνη (IFNγ), η IL-13 και ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού βήτα (TGF-β). Αντίθετα, η IL-17 ζευγαρώνει με άλλες μη φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), ο αυξητικός παράγοντας 2 ινοβλαστών (FGF2), το CARD14 ή το NOTCH για την προώθηση της επιδιόρθωσης των ιστών, του καρκίνου και της αυτοάνοσης νόσου. Το CARD14 αναπτύσσεται στην ψωρίαση και δρα ενισχύοντας τη φλεγμονή του δέρματος που προκαλείται από την IL-17. Έτσι, οι αναστολείς IL-17 είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία αυτής της πάθησης.
Φυσιολογικοί ρόλοι
Η IL-17 αυξάνει τη διαφοροποίηση των ουδετερόφιλων παράγοντας παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), χημειοελκυστική πρωτεΐνη-1 μονοκυττάρων (MCP-1) και χημειοκίνες CXC από τα κύτταρα-στόχους της. Επιπλέον, η IL-17 προάγει τις αντιμικροβιακές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της άμυνας του λεμφικού ιστού που σχετίζεται με βρόγχους (BALT) στους βάκιλλους της φυματίωσης, την ανοσία έναντι των ζυμομυκήτων και τις σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος.
Η IL-17 προάγει τη βακτηριακή θανάτωση από τα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού, αποτρέπει τον αποικισμό του βλεννογόνου και ενισχύει την κυτταρική άμυνα έναντι των ενδοκυτταρικών παθογόνων. Τα κύτταρα Th17 επάγονται από πολλαπλούς ιούς, συμπεριλαμβανομένων της γρίπης, του Δυτικού Νείλου και του αδενοϊού. Ωστόσο, ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) εξαντλεί επιλεκτικά τα κύτταρα Th17 της μνήμης, μειώνοντας έτσι τον αριθμό τους και δημιουργώντας μια απόκριση Th1.
Διαμορφώνοντας ένα κυρίως ρυθμιστικό προφίλ Τ-κυττάρων (Treg), η ασθένεια εξελίσσεται σε ανοσοανεπάρκεια. Η IL-17 διεγείρει τη δραστηριότητα των μακροφάγων και τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων, προστατεύοντας από κυρίως ενδοκυτταρικές παρασιτικές λοιμώξεις. Προάγει επίσης φλεγμονώδη κοκκιώματα και ινωτικά επακόλουθα μετά από λοίμωξη από ηπατικές φλέβες, για παράδειγμα.
Η IL-17 μπορεί να επιδεινώσει την έκβαση με ιούς όπως ο δάγγειος πυρετός, η ηπατίτιδα Β (HBV), ο HCV και ο ιός γάμμα έρπητα επιδεινώνοντας τον ιικό τραυματισμό. Έτσι, η IL-17 έχει προστατευτικά και παθογόνα αποτελέσματα κατά τη διάρκεια ορισμένων λοιμώξεων. Στη νόσο του κορωνοϊού 2019 (COVID-19), η IL-17 συνδέθηκε με καταιγίδα κυτοκινών που οδηγεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και κρίσιμη ασθένεια.
Η IL-17 βοηθά επίσης στη δημιουργία ενός σφιχτού επιθηλιακού φραγμού στο δέρμα και το έντερο. Η διατήρηση σφιχτών συνδέσμων, αύξηση της παραγωγής μορίων αντιβακτηριακής άμυνας και ενεργοποίηση βλαστοκυττάρων για την αποκατάσταση κατεστραμμένων σημείων. Η IL-17 προάγει επίσης τη σταθερότητα των οστών και την επούλωση ενεργοποιώντας τους οστεοβλάστες.
Παθολογικοί ρόλοι της IL-17
Η IL-17 παραμένει σε σταθερά χαμηλά επίπεδα υπό κανονικές συνθήκες. Ωστόσο, μπορεί να προκαλέσει κακοήθη μετασχηματισμό και αυτοάνοσα φαινόμενα εάν εγείρεται χρόνια. Η IL-17 αναπτύσσεται στην ψωρίαση, την ψωριασική αρθροπάθεια και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα καθώς απελευθερώνεται από τα κύτταρα Th17, τα ουδετερόφιλα και τα κύτταρα CD8+. Τα επίπεδα της IL-17 είναι υψηλά σε άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Η χρήση αναστολέων IL-17 δεν σχετίζεται με επιδείνωση ή νέα εμφάνιση αυτών των καταστάσεων.
Τα επίπεδα της IL-17 αυξάνονται στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) αλλά χωρίς άμεση συσχέτιση με τη σοβαρότητα ή τα συμπτώματα. Η πραγματική συσχέτιση μπορεί να είναι με άλλες κυτταροκίνες Th17 όπως η IL-21 και η IL-22 και μπορεί να σχετίζεται έμμεσα με την IL-17. Η IL-23 προάγει τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Th17 και τα μονοκλωνικά αντισώματα αντι-IL-23 έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα στη θεραπεία του ενεργού ΣΕΛ.
Λόγω της λοξής αναλογίας Th17/Treg στον ΣΕΛ, η αποκατάσταση της αναλογίας των κυττάρων Treg μπορεί να ρυθμίσει τη φλεγμονή και να μειώσει τη σοβαρότητα αυτής της νόσου. Άλλες θεραπευτικές δυνατότητες περιλαμβάνουν ανταγωνιστές των ενεργοποιημένων Β-κυττάρων που προάγουν την IL-17, των μονοκυττάρων και των πλασματοκυτταροειδών δενδριτικών κυττάρων, ένα υποσύνολο των οποίων παράγει αντισώματα αντι-δικλωνικού DNA.
Η πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ) έχει εντοπιστεί εν μέρει στη δραστηριότητα της IL-17. Σε μια πιλοτική μελέτη, οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) έδειξαν εντυπωσιακές ανταποκρίσεις στη χρήση της σεκουκινουμάμπης, ενός ανταγωνιστή της IL-17. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτή η επίδραση.
IL-17 στον καρκίνο
Τα χρόνια αυξημένα επίπεδα IL-17 σε παρατεταμένη φλεγμονή μπορεί να προδιαθέσουν τα άτομα σε καρκίνο ενισχύοντας το ρυθμό μεταλλάξεων και την αλλαγή των προκαρκινικών κυττάρων. Η IL-17 προάγει επίσης την εξέλιξη του όγκου αυξάνοντας τον ρυθμό κυτταρικού πολλαπλασιασμού και μετάστασης, μαζί με την ανοσολογική ανοχή στα μετασχηματισμένα κύτταρα. Αυτό υποστηρίζεται από την παρατήρηση ασυνήθιστα υψηλών επιπέδων IL-17 στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Η IL-17 μπορεί να έχει τόσο προ- και αντι-ογκογόνα χαρακτηριστικά στον ίδιο τύπο καρκίνου.
Αναστολείς IL-17 σε αυτοάνοσα νοσήματα
Δεδομένου του ρόλου της IL-17 σε πολλές αυτοάνοσες ασθένειες (AIDs) όπως η ψωρίαση, η ψωριασική αρθροπάθεια και ο ΣΕΛ, τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) κατά της IL-17 έχουν μελετηθεί για την αναζήτηση αποτελεσματικών θεραπειών. Έχουν χρησιμοποιηθεί δύο μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των άμεσων ανταγωνιστών αντι-IL-17 και του έμμεσου αποκλεισμού με την αναστολή της διαφοροποίησης των κυττάρων Th17.
Μερικοί άμεσοι ανταγωνιστές αντι-IL-17 περιλαμβάνουν τα mAbs όπως το σεκουκινουμάμπη, το ιξεκιζουμάμπη και το μπροδαλουμάμπη, όλα εγκεκριμένα από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) για την ψωρίαση. Αυτοί οι παράγοντες στοχεύουν την IL-17A, όλες τις κυτοκίνες της IL-17 και την IL-17A, αντίστοιχα.
IL-17 στη διαχείριση του καρκίνου
Η IL-17 μπορεί να προάγει την ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου, καθώς και την υποχώρηση του όγκου. Ο αποκλεισμός κατά της IL-17C μπορεί να βοηθήσει τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα αποτρέποντας την εμφάνιση αντίστασης στην ανοσοθεραπεία με πρωτεΐνη 1 (PD-1) κατά του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Άλλες μελέτες έδειξαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα όταν χρησιμοποιήθηκε η IL-17 ως δείκτης για τη θεραπεία του καρκίνου που στοχεύει τα καρκινικά βλαστοκύτταρα που φέρουν IL-17.
