Σύνδρομα Αργοναυτών – Μια κατηγορία νευροαναπτυξιακών διαταραχών

Έρευνα από τον Victor Ambros, Ph.D., παρέχει νέες ιδέες για μια πρόσφατα αναγνωρισμένη κατηγορία νευροαναπτυξιακών διαταραχών που ονομάζονται σύνδρομα Αργοναυτών. Ο Δρ. Άμπρος και οι συνεργάτες του πιστεύουν ότι το έγγραφο Proceedings of the National Academy of Sciences θα βοηθήσει στην ενημέρωση των κλινικών και μεταφραστικών ερευνητών στην επιδίωξή τους μιας θεραπείας για αυτήν την κατηγορία νευροαναπτυξιακών διαταραχών και διαταραχών του αυτιστικού φάσματος. «Αυτά τα ευρήματα θα βοηθήσουν τους κλινικούς επιστήμονες που μελετούν τα Σύνδρομα Αργοναυτών σε ανθρώπινα κύτταρα να δοκιμάσουν παρόμοιους βιολογικούς μηχανισμούς», δήλωσε ο Άμπρος, η έδρα Silverman στις Φυσικές Επιστήμες και καθηγητής μοριακής ιατρικής.

«Μεγάλο μέρος της βασικής βιολογίας μοιράζεται μεταξύ των οργανισμών. Η δύναμη του μοντέλου του C. elegans είναι ότι μπορούμε να μάθουμε κάτι νέο για τη βασική βιολογία που μπορεί στη συνέχεια να εφαρμοστεί απευθείας στους ανθρώπους και στις ανθρώπινες ασθένειες. Η εργασία μας αποκαλύπτει πιθανές νέες πτυχές της λειτουργίας του Argonaute σε ανθρώπους που στη συνέχεια μπορούν να βοηθήσουν στην αναζήτηση θεραπειών για ασθένειες».

Κεντρική φιγούρα στην έρευνα της βιολογίας του ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA), ο Ambros ήταν το πρώτο άτομο που εντόπισε και χαρακτήρισε ένα γνωστό microRNA, μια κατηγορία μη κωδικοποιημένων RNA που παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση ή τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, συγκεκριμένα της διαδικασίας με την οποία τα γονίδια αποσιωπούνται ή απενεργοποιημένο. Σήμερα, η ανακάλυψη του microRNA αναγνωρίζεται ως ένα πρωτοποριακό βήμα προς την κατανόηση ότι πολλά μόρια RNA παίζουν κρίσιμο ρόλο στη σύνθετη ρύθμιση των γονιδίων.

Σε αυτή τη νέα μελέτη, ο Ambros και οι συνεργάτες του δείχνουν ότι το σύμπλεγμα σίγασης RNA διαταράσσεται παγκοσμίως από αλλαγές μεμονωμένων αμινοξέων που βρίσκονται σε μεταλλάξεις που σχετίζονται με τα πρόσφατα εντοπισμένα σύνδρομα Argonaute. Αυτές οι γενετικές μεταλλάξεις, που μελετήθηκαν στο μοντέλο C. elegans, προκαλούν διαταραχή των επιπέδων του microRNA και της μετάφρασης του αγγελιαφόρου RNA σε ολόκληρο τον οργανισμό, επηρεάζοντας εκατοντάδες διαφορετικά γονίδια, μερικά από τα οποία σχετίζονται με νευροαναπτυξιακές διαταραχές.

Η οικογένεια πρωτεϊνών Argonaute αποτελείται από τέσσερις πρωτεΐνες στον άνθρωπο, τις AGO1, AGO2, AGO3 και AGO4. Αυτές οι πρωτεΐνες που ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά για την εξελικτικά διατηρημένη λειτουργία τους στα βλαστοκύτταρα και την ανάπτυξή τους, παίζουν κεντρικό ρόλο στη διαδικασία σίγησης του RNA. Βρέθηκε στο C. elegans, τα μικροσκοπικά σκουλήκια που χρησιμοποιούν οι επιστήμονες για τη μελέτη βασικών βιολογικών διεργασιών, καθώς και των ανθρώπων και όλων των ζώων, η οικογένεια πρωτεϊνών Argonaute έχει την ίδια δουλειά – αναστέλλει την έκφραση γονιδίων.

Οι πρωτεΐνες αργοναύτη είναι το ενεργό μέρος του συμπλέγματος σιγής που προκαλείται από RNA (RISC), το οποίο αποικοδομεί ή διασπά κλώνους αγγελιαφόρου RNA (mRNA) ή αναστέλλει τη μετάφρασή τους σε πρωτεΐνες που διαφορετικά θα οδηγούσαν σε παραγωγή πρωτεΐνης. Η πρωτεΐνη Argonaute στοχεύει συμπληρωματικούς κλώνους και μειώνει την παραγωγή πρωτεϊνών περιορίζοντας την ποσότητα του mRNA ή την αποτελεσματικότητά τους μετάφρασης που βρίσκεται στο κύτταρο.

Ένα πολύπλοκο βιολογικό μόριο, οι πρωτεΐνες Argonaute έχουν συσχετιστεί με ορισμένους καρκίνους, την ανδρική υπογονιμότητα και διαταραχές νευρωνικής ανάπτυξης. Το 2021, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής την Amélie Piton, Ph.D., αναπληρώτρια καθηγήτρια γενετικής και παθοφυσιολογίας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές στο Ινστιτούτο Γενετικής, Μοριακής και Κυτταρικής Βιολογίας στο Στρασβούργο της Γαλλίας, περιέγραψε το πρώτο σύνδρομο που σχετίζεται με τον Αργοναύτη στον άνθρωπο που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο AGO1.

Και μια ομάδα με επικεφαλής τον Davor Lessel, MD, Ph.D., επικεφαλής του Ινστιτούτου Ανθρώπινης Γενετικής στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Σάλτσμπουργκ, και τον Hans-Jürgen Kreienkamp, Ph.D., καθηγητή ανθρώπινης γενετικής στο Πανεπιστήμιο του Αμβούργου, ανακάλυψε στο 2020 ένα σύνδρομο που σχετίζεται με το AGO2, επίσης γνωστό σύνδρομο Lessel-Kreienkamp ή Leskres.

Τα αργοναυτικά σύνδρομα είναι εξαιρετικά σπάνια. Μέχρι σήμερα, μόνο 85 περιπτώσεις συνδρόμου Argonaute έχουν βρεθεί σε ανθρώπους. Αυτά τα σύνδρομα χαρακτηρίζονται από μια σειρά πνευματικών και σωματικών συμπτωμάτων, όπως προβλήματα ομιλίας και κατανόησης της γλώσσας, καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη, συχνές κρίσεις και γνωστική εξασθένηση. Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν παθολογίες που μοιάζουν με το φάσμα του αυτισμού.

Χρησιμοποιώντας το C. elegans και την επεξεργασία γονιδιώματος με τη μεσολάβηση CRISPR/Cas 9, ο Ye (Oscar) Duan, Ph.D.’23, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Ambros και ο συν-συγγραφέας της μελέτης, διερεύνησε τέσσερις μεταλλάξεις του ανθρώπου AGO1 εισάγοντας το ίδιο μεταλλάξεις στο αντίστοιχο AGO1 του σκουληκιού. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις που αλλάζουν τη λειτουργία του γονιδίου AGO1 εμφανίζουν ισχυρότερα αποτελέσματα από τις μεταλλάξεις που απενεργοποιούν πλήρως το γονίδιο AGO1.

Ο Duan εξήγησε ότι αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ανταγωνίζεται ή παρεμβαίνει στις λειτουργίες των άλλων, υγιών πρωτεϊνών Argonaute όπως η AGO2. “Αυτή η ανισότητα εμφανίζεται, πιστεύουμε, επειδή, σε πλήρη απουσία AGO1, οι άλλες πρωτεΐνες αργοναυτών, όπως η AGO2, παρεμβαίνουν και παίρνουν τη χαλάρωση. Όλα συνεχίζουν να λειτουργούν κανονικά”, δήλωσε ο Duan. “Αλλά στην περίπτωση αυτών των αλλαγών μεμονωμένων αμινοξέων, η πρωτεΐνη AGO1 που παράγεται είναι ανώμαλη και με κάποιο τρόπο εμποδίζει τη διαδικασία σίγησης του RNA, πιθανότατα απομονώνοντας λειτουργικά συστατικά του συμπλέγματος σίγησης microRNA.”