Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Ερευνητές στο Ινστιτούτο Francis Crick, UCL και MSD έχουν εντοπίσει έναν πιθανό στόχο θεραπείας για έναν γενετικό τύπο επιληψίας. Οι αναπτυξιακές και επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες είναι σπάνιες μορφές επιληψίας που ξεκινούν από την πρώιμη παιδική ηλικία. Ένας από τους πιο συνηθισμένους τύπους γενετικής επιληψίας, η διαταραχή ανεπάρκειας CDKL5 (CDD), προκαλεί επιληπτικές κρίσεις και διαταραχή της ανάπτυξης.
Το CDD περιλαμβάνει την απώλεια της λειτουργίας ενός γονιδίου που παράγει το ένζυμο CDKL5, το οποίο φωσφορυλιώνει τις πρωτεΐνες, που σημαίνει ότι προσθέτει ένα επιπλέον μόριο φωσφορικού άλατος για να αλλάξει τη λειτουργία τους. Μέχρι τώρα, οι ερευνητές δεν ήταν σίγουροι πώς οι γενετικές μεταλλάξεις στο CDKL5 προκαλούν CDD. Μέσω της έρευνάς τους, που δημοσιεύτηκε στο Nature Communications, οι ερευνητές εξέτασαν ποντίκια που δεν είχαν το γονίδιο Cdkl5 και χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται phosphoproteomics για να σαρώσουν για πρωτεΐνες που αποτελούν στόχο για το ένζυμο CDKL5.
Προσδιόρισαν ένα κανάλι ασβεστίου, το Cav2.3, ως στόχο. Το Cav2.3 επιτρέπει στο ασβέστιο να εισέλθει στα νευρικά κύτταρα, διεγείροντας το κύτταρο και επιτρέποντάς του να περάσει ηλεκτρικά σήματα. Αυτό είναι απαραίτητο για τη σωστή λειτουργία του νευρικού συστήματος, αλλά το υπερβολικό ασβέστιο που εισέρχεται στα κύτταρα μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική διέγερση και επιληπτικές κρίσεις.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές κατέγραψαν από τα κανάλια ασβεστίου για να δουν τι συνέβαινε όταν δεν φωσφορυλιώνονταν από το CDKL5. Τα κανάλια μπορούσαν να ανοίξουν, αλλά χρειαζόταν πολύ περισσότερο χρόνο για να κλείσουν, οδηγώντας σε μεγαλύτερα και πιο παρατεταμένα ρεύματα που ρέουν μέσα από αυτά. Αυτό σημαίνει ότι το CDKL5 είναι απαραίτητο για τον περιορισμό της εισόδου του ασβεστίου στα κύτταρα.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης νευρικά κύτταρα που προέρχονται από βλαστοκύτταρα που ελήφθησαν από άτομα με CDD, παρατηρώντας και πάλι ότι η φωσφορυλίωση του Cav2.3 μειώθηκε. Αυτό υποδηλώνει ότι η λειτουργία του Cav2.3 είναι δυνητικά αλλαγμένη στους ανθρώπους καθώς και στα ποντίκια.
Οι μεταλλάξεις στο Cav2.3 που ενισχύουν τη δραστηριότητα του καναλιού είναι ήδη γνωστό ότι προκαλούν σοβαρή επιληψία πρώιμης έναρξης σε μια σχετική πάθηση που ονομάζεται DEE69, η οποία έχει πολλά από τα ίδια συμπτώματα της CDD. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η υπερβολική δραστηριότητα του Cav2.3 είναι κοινό χαρακτηριστικό και των δύο διαταραχών και ότι η αναστολή του Cav2.3 θα μπορούσε να βοηθήσει με συμπτώματα όπως επιληπτικές κρίσεις.
Ο Sila Ultanir, Ανώτερος Επικεφαλής της Ομάδας του Εργαστηρίου Κινάσες και Ανάπτυξης Εγκεφάλου στο Crick, δήλωσε: “Προς το παρόν, υπάρχει σαφής ανάγκη για φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένα τη βιολογική φύση του CDD. Έχουμε δημιουργήσει μια μοριακή σύνδεση μεταξύ CDKL5 και Cav2 .3, μεταλλάξεις που προκαλούν παρόμοιες διαταραχές. Η αναστολή του Cav2.3 θα μπορούσε να είναι μια οδός για δοκιμές μελλοντικών στοχευμένων θεραπειών.”
Η Marisol Sampedro-Castañeda, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Crick, και πρώτος συγγραφέας, είπε: “Η έρευνά μας τονίζει για πρώτη φορά έναν στόχο CDKL5 με σύνδεση με νευρωνική διεγερσιμότητα. Υπάρχουν διάσπαρτες ενδείξεις ότι αυτός ο δίαυλος ασβεστίου θα μπορούσε να εμπλέκεται σε άλλους τύπους επιληψίας Επίσης, πιστεύουμε ότι οι αναστολείς Cav2.3 θα μπορούσαν τελικά να δοκιμαστούν ευρύτερα. «Τα ευρήματά μας έχουν επιπτώσεις για μια μεγάλη ομάδα ανθρώπων, από τις οικογένειες που επηρεάζονται από αυτές τις συνθήκες έως τους ερευνητές που εργάζονται στον τομέα της σπάνιας επιληψίας».
