Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Καρκίνος: Η Catherine Wu υπήρξε πρωτοπόρος σε μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την καταπολέμηση του καρκίνου: εμβόλια που στοχεύουν συγκεκριμένα ανοσοδιεγερτικά μόρια, γνωστά ως ανοσογόνα πεπτίδια, που δημιουργούνται από τις διακριτές γενετικές μεταλλάξεις κάθε μεμονωμένου καρκίνου. Ο Wu, καθηγητής ιατρικής της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ και Πρόεδρος της οικογένειας Lavine για τις προληπτικές θεραπείες καρκίνου στο Dana-Farber Cancer Institute, τιμήθηκε τον Φεβρουάριο με το βραβείο Sjöberg 1 εκατομμυρίου δολαρίων, που δόθηκε για την έρευνα για τον καρκίνο. Μίλησε με το The Harvard Gazette για την τεχνολογία εμβολίων κατά του καρκίνου, την υπόσχεσή της και τις προσδοκίες ότι οι ασθενείς μπορεί να το δουν στο εγγύς μέλλον.
Τι είναι το εμβόλιο κατά του καρκίνου;
Ένα εμβόλιο κατά του καρκίνου στοχεύει στον εμβολιασμό του ατόμου κατά των ανοσολογικών καθοριστικών παραγόντων που υπάρχουν στα καρκινικά κύτταρα για να δημιουργήσει μια ανοσολογική απόκριση – και ελπίζουμε να εξαλείψει αυτά τα καρκινικά κύτταρα. Γενικά, τα εμβόλια κατά του καρκίνου είναι θεραπευτικά εμβόλια, που σημαίνει ότι θεραπεύουν έναν υπάρχοντα καρκίνο, σε αντίθεση με ένα προφυλακτικό εμβόλιο, το οποίο συνήθως φανταζόμαστε όταν σκεφτόμαστε τα εμβόλια κατά των μολυσματικών παθογόνων. Έτσι, ένας κύριος στόχος ενός αντικαρκινικού εμβολίου είναι να οδηγήσει τη δημιουργία και την επέκταση ενός στρατού Τ-λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζει συγκεκριμένα τα καρκινικά κύτταρα και να εφαρμόσει ένα πρόγραμμα για την εξάλειψη αυτού του καρκίνου. Η ιδέα των εμβολίων κατά του καρκίνου υπάρχει εδώ και δεκαετίες, αλλά μέχρι πρόσφατα η κλινική ανάπτυξή του ήταν αρκετά δύσκολη. Μιλάτε για το πώς τα εμβόλια ξεπερνούν ένα εμπόδιο για να πείσουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα: Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι σχεδιασμένο να επιτίθεται σε πράγματα που είναι ξένα προς το σώμα, ενώ τα καρκινικά κύτταρα —αν και επιβλαβή— βγαίνουν από τους δικούς μας ιστούς .
Το ανοσοποιητικό σύστημα δεν επιτίθεται επειδή αναγνωρίζει τους όγκους ως «εμείς». Είναι σωστό? Ακριβώς. Αυτή είναι μια μεγάλη πρόκληση για τα εμβόλια κατά του καρκίνου. Η καινοτομία μας είναι ότι ήμασταν από τους πρώτους που εντοπίσαμε πεπτίδια ειδικά για όγκους που αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα -τα λεγόμενα αντιγόνα- μέσω γονιδιωματικών προσεγγίσεων. Αυτά τα «νεοαντιγόνα» προέρχονται από καρκινικές μεταλλάξεις. Δεδομένου ότι τα νεοαντιγόνα έχουν εξαιρετικό περιορισμό της έκφρασής τους στα καρκινικά κύτταρα, αυτά θα ήταν τα βέλτιστα καρκινικά αντιγόνα που πρέπει να ακολουθηθούν, δημιουργώντας τη δυνατότητα ειδικής στόχευσης του καρκινικού κυττάρου και όχι του φυσιολογικού ιστού. Ωστόσο, ένα μακροχρόνιο πρόβλημα ήταν πάντα η κατανόηση ότι αυτά τα νεοαντιγόνα θα διέφεραν από άτομο σε άτομο και, επομένως, το αίνιγμα για το πώς θα μπορούσε κανείς να προχωρήσει στην αναγνώρισή τους σε βάση άτομο προς άτομο.
Πώς έκανε τη διαφορά η τεχνολογία αλληλούχισης;
Η διαθεσιμότητα της αλληλουχίας επόμενης γενιάς την τελευταία δεκαετία έχει προσφέρει πλεονεκτήματα χρόνου και κόστους για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας DNA και RNA δειγμάτων καρκίνου, έτσι ώστε να καταφέρουμε να προσδιορίσουμε την αλληλουχία χιλιάδων καρκίνων. Αυτό μας έδωσε την πλήρη συνειδητοποίηση της τεράστιας μοριακής ετερογένειας από όγκο σε όγκο, ακόμη και μεταξύ ασθενών με τον ίδιο τύπο καρκίνου. Αυτό το γεγονός πραγματικά φέρνει στο σπίτι την ιδέα ότι μια ενιαία προσέγγιση για τη θεραπεία του καρκίνου ή την ανοσοθεραπεία έχει τους περιορισμούς της. Η ικανότητα εύκολης σάρωσης καρκινικών γονιδιωμάτων μέσω μιας τέτοιας τεχνολογίας κατέστησε δυνατή την άμεση εύρεση του προφίλ μεταλλάξεων κάθε καρκίνου και στη συνέχεια τον εντοπισμό εκείνων των μεταλλάξεων που έχουν τη δυνατότητα να δημιουργήσουν νεοαντιγόνα. Μόλις συνειδητοποιήσαμε ότι ήταν δυνατός ο συστηματικός εντοπισμός νεοαντιγόνων από αλληλουχίες καρκίνου, αρχίσαμε να συνειδητοποιούμε ότι ίσως μπορούσαμε να δημιουργήσουμε ένα εξατομικευμένο εμβόλιο κατά του καρκίνου: ότι από το προφίλ μετάλλαξης οποιουδήποτε ασθενούς, θα μπορούσαμε να σχεδιάσουμε πεπτίδια που να περιλαμβάνουν αυτές τις μεταλλάξεις που είχαν προβλεφθεί να είναι ανοσογόνες. Στη συνέχεια, επινοήσαμε μια κατασκευαστική στρατηγική για να συνδυάσουμε έως και 20 από αυτά τα πεπτίδια σε ένα εμβόλιο που θα μπορούσαμε να χορηγήσουμε στους ασθενείς ως μια σειρά ενέσεων στο δέρμα κατά τη διάρκεια αρκετών εβδομάδων. Είμαι σίγουρος ότι οι αναγνώστες έχουν ακούσει και διαβάσει πολλά για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου.
Πώς σχετίζονται τα εμβόλια;
Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι ανοσοθεραπείας και αυτό το γεγονός αντανακλά τις πολλές, πολλές διαφορετικές λειτουργίες και ρόλους που μπορούν να παίξουν τα Τ κύτταρα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Κάθε ανοσοθεραπευτική μέθοδος αξιοποιεί ένα διαφορετικό υποσύνολο αυτών των λειτουργιών: Ένα κύτταρο CAR-T ή ένα ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου είναι διαφορετικό από αυτό που μπορεί να κάνει ένα εμβόλιο. Το κοινό τους, ωστόσο, είναι ότι το καθένα διεγείρει την ανοσία. Ένα εμβόλιο προσπαθεί είτε να δημιουργήσει νέες ανοσολογικές αποκρίσεις με έναν ειδικό για το αντιγόνο τρόπο που δεν υπήρχε πριν είτε να ενισχύσει μικρές προϋπάρχουσες αποκρίσεις για να γίνουν μεγαλύτερες. Έτσι, ένα εμβόλιο έχει τη δυνατότητα να ρίξει ένα ευρύ ανοσοπροστατευτικό «δίχτυ» που μπορεί να αντέξει στον χρόνο. Στην πρώτη σας μελέτη που κυκλοφόρησε στο Nature το 2017, αντιμετωπίσατε έξι ασθενείς με μελάνωμα. Ξέρουμε πώς τα πάνε σήμερα; Γνωρίζω ότι τρία με τέσσερα χρόνια μετά τη λήψη του εμβολίου, όλοι οι ασθενείς ήταν ακόμη ζωντανοί. Αναφέραμε αυτό το αποτέλεσμα το 2021. Αξιοσημείωτο είναι ότι δύο ασθενείς της μελέτης που είχαν πολύ προχωρημένο καρκίνο— νόσο σταδίου IV— είδαν τον καρκίνο τους αμέσως μετά τον εμβολιασμό. Ωστόσο, και οι δύο έλαβαν επίσης τον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου και μέσα σε 12 εβδομάδες όλοι οι ανιχνεύσιμοι όγκοι έλιωσαν. Έχουν περάσει περίπου έξι ή επτά χρόνια από τότε και αυτοί οι ασθενείς είναι εκτός θεραπείας και τα πάνε πολύ καλά. Αυτή είναι μια τεράστια ιστορία επιτυχίας και μιλά για την ισχυρή θετική συνέργεια μεταξύ των εμβολίων και της θεραπείας αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου.
Ποιοι άλλοι τύποι καρκίνου έχουν αντιμετωπιστεί με αυτά τα εμβόλια;
Στη Dana-Farber, έχουμε θεραπεύσει ασθενείς σε συνεχείς δοκιμές που έχουν γλοιοβλάστωμα, καρκίνο νεφρού, καρκίνο ωοθηκών, μελάνωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Ξεχωριστά, συνίδρυσα επίσης μια εταιρεία με την ονομασία Neon Therapeutics πριν από αρκετά χρόνια, η οποία διεξήγαγε μια μεγαλύτερη μελέτη που αντιμετώπιζε ασθενείς με μελάνωμα, καρκίνο του πνεύμονα και της ουροδόχου κύστης.
Επιλέγονται αυτοί οι καρκίνοι για κάποιο συγκεκριμένο λόγο;
Τα εμβόλια κατά του καρκίνου είναι διατομεακά ως μέθοδος θεραπείας και μπορούν να δοκιμαστούν σχεδόν σε οποιοδήποτε περιβάλλον και σε οποιοδήποτε καρκίνο. Η επιλογή μας έχει να κάνει με τα ερευνητικά ερωτήματα που επιδιώκουμε. Είναι όλα αυτά μικρά, όπως η αρχική δοκιμή μελανώματος; Ναι. Στη Dana-Farber, οι ακαδημαϊκές μας δοκιμές συνεχίζουν να είναι μικρές μελέτες φάσης 1 με 10 έως 30 ασθενείς. Η εστίασή μας ήταν να κάνουμε βαθιά βουτιά στη μελέτη κάθε μεμονωμένου ασθενούς για να κατανοήσουμε τι κάνουν οι παρεμβάσεις μας ανοσολογικά. Αυτό που είναι συναρπαστικό είναι ότι τώρα υπάρχει επίσης μια σειρά από μελέτες που χρηματοδοτούνται από τη βιομηχανία – η ερευνητική μου ομάδα δεν ασχολείται με αυτές – που συνεχίζονται σε εθνικό επίπεδο, ακόμη και παγκοσμίως, που, ελπίζουμε, μέσα στα επόμενα δύο ή τρία χρόνια, θα μας δώσουν πληθυσμό- επίπεδο άποψης για τον αντίκτυπο τέτοιων προσωπικών εμβολίων κατά του καρκίνου. Το περασμένο φθινόπωρο, αναφέρθηκε η πρώτη τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης 2 που απέδειξε στο μελάνωμα τα οφέλη του αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου με ένα εξατομικευμένο εμβόλιο κατά του καρκίνου σε σύγκριση με το ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου μόνο. Νομίζω ότι βρισκόμαστε σε ένα σημείο καμπής όπου το εννοιολογικό πλεονέκτημα της ταυτόχρονης στόχευσης πολλών, πολλών προσωπικών νεοαντιγόνων υποβάλλεται σε αυστηρές δοκιμές.
Μια τέτοια εξατομικευμένη προσέγγιση πολλαπλών στόχων είναι εννοιολογικής σημασίας λόγω της τεράστιας ετερογένειας των πληθυσμών κυττάρων όγκου. Ακόμη και μέσα στο σώμα ενός ατόμου; Ναι ακριβώς. Και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο μια πολύπλευρη επίθεση κατά του καρκίνου είναι ευνοϊκή. Πόσο μεγάλο εμπόδιο είναι το γεγονός ότι επειδή αυτά είναι τόσο εξατομικευμένα, πρέπει να βρείτε νέα νεοαντιγόνα για κάθε άτομο στη δοκιμή; Έχει τις προκλήσεις του. Αλλά με ομάδες όπως η δική μας στη Dana-Farber —είμαστε μια συλλογή ανοσολόγων, κλινικών ερευνητών, υπολογιστικών βιολόγων, χειρουργών και ιατρικών ογκολόγων— είμαστε σε θέση να σχεδιάσουμε αυτά τα εμβόλια μαζί σε πραγματικό χρόνο. Σίγουρα χρειάζεται ένα χωριό, και είμαι τόσο ευγνώμων που είμαι μέρος αυτού του χωριού. Δεδομένης της πρόκλησης του συντονισμού των πολλών τμημάτων της παραγωγής εμβολίων, αυτή είναι μια περίπτωση όπου η συνεργασία με τη βιομηχανία είναι χρήσιμη, επειδή έχουν τους πόρους για να αναπτύξουν διαδικασίες σε κλίμακα, εξορθολογίζοντας το κόστος, τον χρόνο και την εργασία. Όλα αυτά διερευνώνται ενεργά. Πόσο μακριά είναι αυτά τα εμβόλια από το να μπουν στην κλινική; Νωρίτερα από όσο νομίζουμε, λόγω ακαδημαϊκών καινοτομιών και προσπαθειών σε επίπεδο βιομηχανίας. Πολλές μεγάλες δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη τώρα και πιστεύω ότι θα διαβαστούν μέσα σε δύο χρόνια. Έτσι, ελπίζω ότι κάποια στιγμή στο όχι και πολύ μακρινό μέλλον οι ασθενείς μας θα μπορούν να πάνε σε μια κλινική και να πουν: “Παράγγειλέ μου ένα εξατομικευμένο εμβόλιο για τον καρκίνο μου” και θα μπορέσουμε να το χορηγήσουμε επί τόπου.
