Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Πριν από δισεκατομμύρια χρόνια, καθώς οι πρωτόγονες μορφές ζωής γίνονταν πιο περίπλοκες, ένα εγωιστικό γενετικό συστατικό έγινε ένα είδος αποικιστή του γονιδιώματος. Χρησιμοποιώντας έναν μηχανισμό αντιγραφής και επικόλλησης, αυτό το καταστροφικό κομμάτι κώδικα αναπαράχθηκε και εισήχθη ξανά και ξανά σε μια ποικιλία γονιδιωμάτων. Με την πάροδο του χρόνου, όλοι οι ευκαρυωτικοί οργανισμοί κληρονόμησαν τον κώδικα—συμπεριλαμβανομένου και εμάς. Στην πραγματικότητα, αυτό το αρχαίο γενετικό στοιχείο έγραφε περίπου το ένα τρίτο του ανθρώπινου γονιδιώματος – και μέχρι σχετικά πρόσφατα θεωρούνταν ανεπιθύμητο DNA.
Αυτό το γενετικό συστατικό είναι γνωστό ως LINE-1 και η επιθετική του εισβολή στο γονιδίωμα μπορεί να προκαλέσει όλεθρο, οδηγώντας σε μεταλλάξεις που προκαλούν ασθένειες. Μια βασική πρωτεΐνη που ονομάζεται ORF2p επιτρέπει την επιτυχία του—που σημαίνει ότι η κατανόηση της δομής και της μηχανικής του ORF2p θα μπορούσε να φωτίσει νέους πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για μια ποικιλία ασθενειών. Τώρα, σε συνεργασία με περισσότερες από δώδεκα ακαδημαϊκές και βιομηχανικές ομάδες, οι επιστήμονες του Rockefeller απέδωσαν τη δομή του πυρήνα της πρωτεΐνης σε υψηλή ανάλυση για πρώτη φορά.
Αποκαλύφθηκε μια σειρά από νέες γνώσεις σχετικά με τους βασικούς μηχανισμούς πρόκλησης ασθενειών του LINE-1. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο Nature. «Η εργασία θα διευκολύνει τον ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων με στόχο τη LINE-1 και μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες και στρατηγικές για την καταπολέμηση του καρκίνου, των αυτοάνοσων νόσων, του νευροεκφυλισμού και άλλων ασθενειών της γήρανσης», λέει ο ανώτερος συγγραφέας John LaCava, αναπληρωτής καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Rockefeller.
Εξελικτικοί σύντροφοι
Το LINE-1 είναι ένα ρετροτρανσποζόνιο, ένα είδος κινητού γενετικού κώδικα που μεταφράζει το RNA πίσω σε DNA ενώ αναπαράγεται και εγγράφεται σε διαφορετικά σημεία στο γονιδίωμα ενός οργανισμού. Υπάρχουν διάφορα είδη ρετροτρανσποζονίων, συμπεριλαμβανομένων των ενδογενών ρετροϊών (ERV), που μοιάζουν με τον HIV και την ηπατίτιδα Β (HBV). Η προέλευση του LINE-1 είναι ασαφής, αλλά έχει μια εξελικτική σύνδεση με τα εσώνια της ομάδας II, μια κατηγορία αρχαίων κινητών στοιχείων που χρονολογούνται πριν από περίπου 2,5 δισεκατομμύρια χρόνια. Τα ρετροτρανσποζόνια όπως το LINE-1 εξελίσσονται με τους οργανισμούς ξενιστές τους εδώ και 1 έως 2 δισεκατομμύρια χρόνια.
«Είναι μια συνεχής μάχη μεταξύ της LINE-1 που προσπαθεί να εισαχθεί και του ξενιστή που προστατεύει το δικό του γονιδίωμα», λέει ο συν-πρώτος συγγραφέας Trevor van Eeuwen, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο Εργαστήριο Κυτταρικής και Δομικής Βιολογίας του Rockefeller. Εκατομμύρια γενετικά θραύσματα που προέρχονται από τη LINE-1 βρίσκονται στα κύτταρά μας. Η συντριπτική πλειονότητα είναι ανενεργά εξελικτικά λείψανα, στοιχεία αποτυχημένων προσπαθειών πειρατείας του μηχανισμού αναπαραγωγής. Αλλά περίπου 100 LINE-1 είναι λειτουργικά—και συνήθως δεν βοηθούν.
Μια πρωτεΐνη που παράγεται από τη LINE-1, γνωστή ως ORF1p, αναδεύεται από καρκινικά κύτταρα, όπως περιέγραψε μια πρόσφατη μελέτη των LaCava, Michael P. Rout και των συνεργατών τους. Ο LaCava και ο Martin Taylor, του Γενικού Νοσοκομείου της Μασαχουσέτης και της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, έχουν μελετήσει συνεργατικά το LINE-1 και τις πρωτεΐνες του για περισσότερο από μια δεκαετία, αλλά επειδή το ORF2p εκφράζεται τόσο χαμηλά και σπάνια, έχει παραμείνει ελάχιστα κατανοητό. «Το LINE-1 ήταν τόσο δύσκολο να μελετηθεί γιατί έχει πολύ περίεργα χαρακτηριστικά», λέει ο LaCava.
“Για παράδειγμα, έχει έναν ασυνήθιστο κύκλο αντιγραφής και την πρωτεΐνη ORF2p που κανείς δεν μπόρεσε να συλλάβει. Αλλά ο Marty και εγώ τελικά φτάσαμε σε ένα μέρος όπου η έρευνά μας πάνω του ήταν αρκετά ώριμη ώστε να μπορέσουμε να αρχίσουμε να μελετάμε τη δομή του.” Ο Taylor έκανε σημαντικές προόδους στον καθαρισμό του πλήρους μήκους ORF2p καθώς και σε μια πιο σύντομη έκδοση “πυρήνα” που διευκολύνει την αναπαραγωγή του L1. Αυτές οι προόδους διευκόλυναν τις ανακαλύψεις που ακολούθησαν.
Χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ και κρυο-EM, η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε δύο νέους διπλωμένους τομείς στον πυρήνα του ORF2p που συμβάλλουν στην ικανότητα του LINE-1 να δημιουργεί αντίγραφα του εαυτού του. Το ORF2p έχει δομικές προσαρμογές μοναδικά κατάλληλες για αυτές τις προσπάθειες, λέει ο van Eeuwen. Είναι ένα είδος πρωτεΐνης jack-of-all-trades, ικανό να χειριστεί τα πάντα, από την αναπαραγωγή έως την εισαγωγή. Αλλά ενώ οι περισσότεροι ιοί χρειάζονται δυνητικά εκατοντάδες πρωτεΐνες ανάστροφης μεταγραφάσης για να αναπαραχθούν, το ORF2p τα κάνει όλα.
Η έρευνά τους διαπίστωσε ότι οι αλληλεπιδράσεις με το γενετικό υλικό στο κυτταρόπλασμα ενεργοποιούν την αντιική οδό cGAS/STING. Με τη σειρά του, αυτό το μονοπάτι αναγκάζει τα κύτταρα να παράγουν ιντερφερόνες, διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα και οδηγώντας σε φλεγμονή, με τρόπο ανάλογο με αυτό που συμβαίνει κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης από έναν ιό. «Η κύρια λειτουργία του φαίνεται να είναι ο πολλαπλασιασμός των αντιγράφων του εαυτού του και καθώς το LINE-1 μετακινεί τις ακολουθίες, υπάρχει πιθανότητα αυτές οι αλληλουχίες να σπάσουν ένα γονίδιο», λέει. “Αλλά υπάρχει επίσης μια πιθανότητα να δημιουργήσουν νέα γενετικά στοιχεία ή νέες λειτουργίες που είναι ωφέλιμες για τον ξενιστή.”
